Микеланджело е роден на 6 март 1475 г. в Капрезе (днес Капрезе Микеланджело), селище край Арецо в Тоскана, което по това време е част от територията на Флорентинската република. В продължение на няколко поколения семейството му притежава малка банка във Флоренция, но баща му Лудовико ди Леонардо ди Буонарото Симони не успява да я управлява добре и е принуден да заема различни чиновнически постове. По времето, когато се ражда Микеланджело, баща му е съдебен администратор на Капрезе и управител на съседното градче Киузи. Майката на Микеланджело се казва Франческа ди Нери дел Миниато ди Сиена. Семейството претендира за произход от графиня Матилда Тосканска и, макар че доказателства липсват, самият Микеланджело вярва в тази теория.
Няколко месеца след раждането на Микеланджело семейството се връща във Флоренция, където той израства. По-късно, когато майка му заболява тежко, и след нейната смърт през 1481 година Микеланджело прекарва продължителни периоди при дойката си и нейния съпруг каменоделец в градчето Сетиняно, където баща му притежава кариера за мрамор и малка ферма. Според Джорджо Вазари по-късно Микеланджело казвал: „Ако има нещо добро в мен, то е защото бях роден в деликатната атмосфера на областта на Арецо. Заедно с млякото от моята дойка, получавах и уменията да работя с длетото и чука, с които правя моите фигури.“
Още в ранна възраст Микеланджело започва да учи граматика при флорентинския хуманист Франческо да Урбино, но младежът започва да се интересува повече от изкуство, копира картини от градските църкви и се сближава с местни художници. На тринадесет години Микеланджело става чирак на художника Доменико Гирландайо. Година по-късно баща му успява да убеди Гирландайо да започне да му плаща, необичайно рано за практиката по това време. Когато през 1489 година фактическият владетел на Флоренция Лоренцо де Медичи иска от Гирландайо да му изпрати двамата си най-добри ученици, той избира Микеланджело и Франческо Граначи.
От 1490 до 1492 година Микеланджело учи в академията, основана от Медичи под влияние на неоплатонизма. Там той учи скулптура при Бертолдо ди Джовани, а възгледите му за света и изкуството са повлияни от видни философи и писатели на епохата, като Марсилио Фичино, Пико дела Мирандола и Анджело Полициано. През този период той създава релефите „Мадоната на стълбите“ (1491-1492) и „Битката на кентаврите“ (1491-1492), чийто сюжет е предложен от Полициано и която е заплатена от Лоренцо де Медичи. По време на обучението при Ди Джовани Пиетро Ториджано, който също чиракува там, удря Микеланджело и носът му остава деформиран, както се вижда на всички негови портрети.
Обрат в живота на Микеланджело предизвиква смъртта на Лоренци де Медичи на 8 април 1492 година.[12] Той трябва да напусне двора на Медичи и да се върне в дома на баща си. През следващите месеци той работи върху дървено „Разпятие“ (1493), подарък за приора на църквата „Свети дух“, който му дава възможност да изучава анатомията върху трупове в църковната болница.[13] Между 1493 и 1494 година Микеланджело купува мраморен блок, от който изработва статуя на Херкулес в по-голям от естествен ръст. По-късно тя е изпратена във Франция и е изгубена през 18 век.На 20 януари 1494 година, след необичайни силни снеговалежи в Тоскана, наследникът на Лоренцо де Медичи Пиеро поръчва на Микеланджело снежна статуя, след което той отново става част от двора на Медичи.
През 1494 година семейство Медичи е прогонено от Флоренция в резултат на възхода на проповедника Савонарола. Микеланджело напуска града в разгара на политическите вълнения, премествайки се във Венеция, а след това в Болоня. Там му е възложено да довърши последните малки фигури по ковчега на свети Доминик в посветената му църква в града.
Към края на 1494 година политическата обстановка във Флоренция се успокоява, а след претърпените от френския крал Шарл VIII военни поражения заплахата от чужда окупация е отстранена. Микеланджело се връща в града, но новото правителство от привърженици на Савонарола не е склонно да му възлага поръчки и той отново трябва да разчита на семейство Медичи.[14] През шестте месеца, които прекарва във Флоренция, той работи върху две малки статуи — на малък „Свети Йоан Кръстител“ и на спящ „Купидон“. По искане на Лоренцо ди Пиерфранческо Медичи, който му поръчва „Свети Йоан Кръстител“, Микеланджело обработва статуята, така че да изглежда по-стара, за да бъде продадена като антична. Купувачът Рафаеле Риариоразкрива измамата, но е впечатлен от скулптурата, запазва я и дори кани автора в Рим. Този неочакван успех, заедно с несигурната ситуация във Флоренция, подтикват Микеланджело да приеме поканата.
Микеланджело пристига в Рим на 25 юни 1496 година, едва двадесет и еднагодишен.[16] Той остава в града през следващите няколко години, като на няколко пъти посещава за кратко Флоренция. Още на 4 юли започва работа по поръчана му от кардинал Рафаеле Риарио статуя в по-голям от естествен ръст на римския бог на виното - „Бакх“. Когато е завършена, тя не е приета от кардинала и впоследствие е поставена в градината на банкера Джакопо Гали.
През ноември 1497 година френският посланик при Светия престол поръчва на Микеланджело една от неговите най-известни творби, „Пиета“, като договорът е окончателно оформен през август следващата година. Мнението на съвременниците за тази статуя, „разкриване на пълния потенциал и сила на изкуството на скулптурата“, е обобщено от Вазари: „Същинско чудо е, че безформен каменен блок изобщо може да бъде превърнат в съвършенство, което природата рядко успява да създаде от плът и кръв.“
В Рим Микеланджело живее в близост до църквата „Света Мария ди Лорето“, където, според легендата, се влюбва във Витория Колона, маркиза на Пескара и поетеса. Обитаваната от него къща е разрушена през 1874 година, а последните оцелели архитектурни елементи от нея са унищожени през 1930 година. Днес съвременна възстановка на къщата на Микеланджело е изградена на римския хълм Яникул.
Микеланджело се връща във Флоренция около 1501 година. Междувременно Савонарола е екзекутиран и властта в републиката е поел Пиеро Содерини. Една от градските гилдии поръчва на Микеланджело довършването на започната 40 години по рано от Агостино ди Дучо монументална статуя на Давид, символ на флорентинската свобода, която трябва да бъде поставена на площада срещу Палацо Векио. Така през 1504 година той завършва една от най-известните си творби, „Давид“. Този шедьовър, издялан от мраморен блок от кариерите в Карара, по който вече е работил друг скулптор, окончателно утвърждава репутацията на Микеланджело като скулптор с изключителни технически умения и сила на символичното въображение.
През 1504 година Синьорията във Флоренция поръчва на Микеланджело и на Леонардо да Винчи да изрисуват стените на Камарата на съвета вПалацо Векио, седалище на флорентинското правителство. Микеланджело работи по картона на „Битката при Кашина“, а Леонардо — по „Битката при Ангиари“. Цяла Флоренция се разделя на два лагера, поддържащи единия от двамата. За жалост нито една от творбите не е завършена, а картонът на „Битката при Кашина“ е унищожен в гражданската война през 1512 година.
През този период Микеланджело рисува картината „Светото семейство и свети Йоан“, по-известна като „Дони Тондо“. Тя е поръчана за сватбата на Анджело Дони и Мадалена Строци и през 17 век е окачена в залата на Уфици, наричана Трибуна, поради което понякога я наричат и „Светото семейство от Трибуна“. Възможно е той да рисува и друго изображение на Дева Мария с Йоан Кръстител, известно днес като „Манчестърска Мадона“.
През 1505 г. Микеланджело отново е повикан в Рим, за да направи проект за грандиозен надгробен паметник за новоизбрания папа Юлий II, който трябва да бъде разположен в базиликата „Сан Пиетро ин Винколи“. Първоначалният проект, включващ 40 статуи, така и не се осъществява, въпреки че остава една от големите мечти на Микеланджело. След като той прекарва близо осем месеца в местността Карара, за да търси подходящ мрамор за статуите, папата по съвет на свои подчинени започва да отлага обещаните средства.
Работата на Микеланджело по паметника е прекъсвана многократно и от самия Юлий II, който му възлага различни други задачи. Все пак скулпторът успява да изпълни някои от фигурите – „Моисей“, „Умиращият роб“ и „Непокорният роб“ (незавършена). През 1547 година работата по паметника приключва след четири десетилетия и пет преработени договора, във всеки от които композицията става все по-опростена и с по-малък брой фигури. За един от вариантите са изваяни фигурите „Победа“ и „Клекнало момче“, които след това отпадат от композицията. Днес гробницата се намира в църквата в Рим и съдържа само една статуя на Микеланджело - „Мойсей“.
През 1508 година Юлий II възлага на Микеланджело да изпише тавана на Сикстинската капела, голям параклис в Апостолическия дворец в Рим. Според самия Микеланджело това става под въздействието на неговите съперници Донато Браманте и Рафаело Санцио, които искат да го злепоставят, принуждавайки го да работи в непривичен жанр, но повечето съвременни изследователи отхвърлят тази хипотеза